达拉菲尼肺癌BRAF突变选择维罗非尼OR达拉菲尼+曲美替尼？

2022-01-04 21:44

大约有1%-4%的非小细胞肺癌存在BRAF V600突变。那么当基因检测出BRAF V600突变后，该如何用药呢？

患者李某，肺腺癌晚期，通过基因检测发现存在BRAF V600突变，基因检测报告提示突变频率为36%，提示用药为维罗非尼和达拉菲尼。

维罗非尼和达拉菲尼均为BRAF抑制剂。而针对BRAF V600突变的肺腺癌，医生推荐李某一线使用维罗非尼，耐药后可选择达拉菲尼联合曲美替尼。让我们一起来进一步了解两个方案的临床试验数据以及药品相关信息！

1 维罗非尼

商品名：Zelboraf

通用名：Vemurafenib

品牌：罗氏

规格：240mg*56片

价格：印度原研版价格约为6000元

用法用量：推荐剂量960mg，BID

获批适应症：2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。

肺癌数据：美国Sara D Robinsona曾报道了一例维罗非尼治疗BRAF V600突变的肺腺癌脑转移患者，该患者疾病得到改善，说明维罗非尼对BRAF V600突变的肺腺癌可能具有治疗作用，患者颅内疾病的改善，说明维罗非尼可以透过脑血屏障，对肺腺癌脑转移可能具有良好的治疗效果。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的David Hyman与同事在一项Ⅱ期“篮子试验”中检验了口服激酶抑制剂维罗非尼在非黑色素瘤癌症中的疗效。试验招募的122名各种肿瘤患者均携带与侵袭性肿瘤相关的BRAFV600突变。89%的患者之前接受过癌症治疗。

其中非小细胞肺癌患者的结果最引人注目。19位患者中有8位部分应答。中位无进展生存为7.3个月，66%的患者达到初步12个月的总生存。

不良反应：最常见不良反应是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。

2 达拉菲尼联合曲美替尼

有两项研究表明，达拉菲尼以及达拉菲尼联合曲美替尼对携带BRAFV600E突变的NSCLC治疗效果显著，因此得到NCCN指南推荐，证据等级为2A。此前，BRAF抑制剂达拉菲尼仅在黑色素瘤中获批。

名为BRF113928的试验中发现，使用dabrafenib和trametinib联合治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC患者取得了令人可喜的成果。该临床试验共招募了93名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，其中，经过治疗，初治患者群总体缓解率达到61%；而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%，中位缓解持续时间为12.6个月，整体综合疗效值得期待。

在安全性上，试验过程中NSCLC患者常见的不良反应主要有发热、腹泻、恶心、呕吐、乏力、皮疹、食欲下降、水肿、咳嗽等症状，暂无严重副反应，安全性可控。

2017年6月，诺华抗癌药dabrafenib和trametinib正式获美国食品药品监督管理局批准联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。同时这也是FDA批准用于治疗该类疾病的首款特异性联合疗法，在临床试验过程中就受到了广泛关注，并收获了FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。

2018年4月30日美国食品和药物管理局扩大了达拉菲尼与曲美替尼在黑色素瘤的适应征。5月4日又传捷报，FDA批准达拉菲尼与曲美替尼联合用于治疗无法手术切除的晚期或转移性、BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌。

达拉菲尼和曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK，它们通常存在于非小细胞肺癌和黑色素瘤等癌症中。当两者一起使用时，其在延缓肿瘤生长方面的效果优于单药治疗。