安吉丽娜朱莉切除乳腺 深度剖解三阴性乳腺癌治疗困惑 常见问题和误区大揭秘

原创 愈顺 医学界肿瘤频道 收录于话题#乳腺癌防治月3#“医面之缘”3

乳腺癌防治月对话复旦肿瘤医院乳腺外科专家:直击三阴性乳腺癌治疗的“痛点”！

妍康志愿者吴玉敏女士，是一位三阴性乳腺癌患者，在问到她有什么特点的时候，她说道：“我最大的特点应该是‘好学’”。“好学”的她，密切关注三阴性乳腺癌国内外研究进展，积极主动查找相关文献，力求用科学的方式战胜疾病。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科多年来致力于三阴性乳腺癌的研究，旨在改变三阴性乳腺癌患者的生存状况，让更多患者受益。乳腺癌防治月，医学界邀请复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科黎俊杰教授与延康志愿者吴玉民女士进行深度对话:三阴性乳腺癌未来会成为“垃圾桶”吗？如何科学对抗三阴性乳腺癌？让我们听听黎俊杰教授的回答。

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精华内容

①三阴性乳腺癌如果早期规范化治疗，预后其实还不错。

②女明星安吉丽娜·朱莉拿掉乳腺和卵巢，我们有必要跟吗？

3精准治疗是第一位的:做好分类，精准治疗，迎接未来

④期盼的新药何时到来？三阴性诊疗任重道远

⑤为保证疗效，化疗药物不宜滥减

⑥中药、偏方可信吗？科学抗癌最重要

⑦关注骨骼健康问题，积极应对

一、做好早治、规范诊疗，三阴性乳腺癌预后其实并不差

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乳腺癌是一种愈后相对比较好的肿瘤，但是三阴性乳腺癌是一个名声相对比较“臭”的，也有人说我们三阴性乳腺癌是一个垃圾桶，您能跟我们说一下为什么三阴性乳腺癌是一个垃圾桶吗？

黎俊杰教授:事实上，我一直认为把乳腺癌分成不同的亚型是我们科学的进步。千万不要认为某一个亚型是最坏的亚型，然后马上戴上帽子。我一直在开玩笑。看看男女的平均寿命。女性可以达到80岁以上，而男性只有70岁以上。但是没有一个家庭会认为这个人很快就会少活10年。

其实三阴性和非三阴性完全就是生物学活性不一样，我们对疾病认知就会有偏颇。三阴性乳腺癌的特点就是在术后前2-3年期间有一个复发的高峰，甚至于可以达到8%~10%。但是一旦过了5年之后，它的年复发风险就会降得很低。

所以，只要做好三阴性患者的早期治疗、综合治疗和根治性手术，其实三阴性患者的治疗效果也是很好的。我们中心的大量数据表明，三阴性乳腺癌患者仍能保证5年内85%甚至更高的生存率。

二、女明星安吉丽娜·朱莉拿掉乳腺和卵巢，我们有必要跟吗？

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经常有医生跟我们三阴性患者说你要去做一个基因检测，那么是不是所有的三阴性乳腺癌患者都应该去做一个基因检测呢？基因检测在我们诊疗当中的地位如何？

黎俊杰教授:首先，我们需要确认基因检测过于广泛。你做的任何基因都被称为基因测试。对于一些基因检测，比如21基因、70基因，有助于我们判断是否需要化疗，选择哪种方案。对于三阴性患者，我们需要做的基因检测是指BRCA1和BRCA2这两个关键的乳腺癌易感基因。

约80%-90%乳腺癌都属于散发型，由于环境因素和各种压力所导致发病；只有10%不到的乳腺癌为家族性乳腺癌，或称为遗传性乳腺癌，指的是一个家系中有至少2个以上的乳腺癌患者，但是家族性乳腺癌不一定有遗传的背景。

如果有BRCA突变，就叫做遗传性乳腺癌。举个最著名的例子——安吉丽娜·朱莉。她做了一个BRCA测试，显示有变异。她了解到自己一生的乳腺癌发病率都比别人高，即使没有生病也决定切除乳房。

我们发现在三阴性患者当中BRCA突变的概率在15%左右，因此很多临床医生会说，如果你是年轻、双侧或三阴性乳腺癌，那么至少有六分之一或七分之一的比例会有BRCA突变。因此，通过进行BRCA基因检测，可以进一步了解疾病情况。

然而，BRCA突变患者的预后并不一定更差，目前的治疗策略与没有BRCA突变的患者基本相同。BRCA检测可以进一步了解家族遗传力的存在，对姐弟进行更好的早期筛查和诊断，但不是绝对必要的。

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你刚才提到了美国明星安吉丽娜·朱莉，她不仅做了双侧乳房切除术，还做了卵巢切除术。如果我们三阴性乳腺癌患者有BRCA基因突变，我们需要对侧乳房切除术还是卵巢切除术？

李俊杰教授：这是大家热议的话题。首先，安吉丽娜·朱莉并没有得乳腺癌，她把乳腺和卵巢拿掉是因为所检测到的突变位点提示具有非常高得到卵巢癌或乳腺癌的风险。假设一个人已经得了乳腺癌，并且是BRCA突变阳性，通过长期随访数据显示，对侧乳腺的预防性切除并不会改变这些患者的预后。

2012年，安吉丽娜·朱莉的乳房切除术引起了巨大的反响。根据美国数据库2012-2016年的分析，部分州49%的BRCA突变女性进行了全乳切除术或对侧预防性乳房切除术。我觉得这已经是过度治疗了。因此，定期筛查和复查优于早期切除。

不过，卵巢的提前切除是可以降低卵巢癌的发生风险及乳腺癌复发风险，因此我会推荐担心复发的45岁以上BRCA突变三阴性乳腺癌患者进行预防性卵巢切除。

三、精准治疗是第一位的:做好分类，精准治疗，迎接未来

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能否谈谈早期三阴性乳腺癌的最佳治疗策略？如何提高晚期三阴性乳腺癌的生存率？复旦大学肿瘤医院未来研究的本质是什么？

李俊杰教授：对于早期三阴性乳腺癌患者，我们的目的是做到治愈、减少复发，因此必须是基于以手术根治性治疗为主的多学科团队合作。目前，化疗是这些患者的主要用药方案，靶向、免疫治疗尚未进入临床实践应用。对于复发风险较高的患者，我们会进行术前新辅助治疗，通过化疗先将肿瘤缩小，再接受手术及判断术后是否进行辅助化疗治疗。对于肿瘤负荷较轻的患者，可以直接进行手术，术后进行辅助化疗。

对于晚期三阴性乳腺癌患者，我们尝试了许多基于系统治疗的不同策略。早期因为不了解三阴性乳腺癌的特点，所有激素受体阴性和HER2-被统称为三阴性。近年来发现三阴性也可以分为很多不同的亚型，一些信号通路的激活可以靶向进行靶向治疗。未来研究设计就是基于这一理念。

我们首先通过乳腺癌病理标本来告诉大家三阴性也能分成不同亚型，然后在所有常规化疗都失败的患者中，根据不同亚型一一尝试针对性的治疗方案，结果得到非常欣喜的结果。现在，我们希望能够在更早期尝试这种个体化治疗策略，把精准用药放到一线治疗，即在术后首次出现复发/转移时就使用，进而评估其与化疗联合治疗的疗效。

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您刚刚提到新辅助治疗，其实新辅助治疗并未改变患者的预后，只是起到筛选作用。对于三阴性乳腺癌新辅助治疗后达到病理完全缓解患者，预后较好，已经达到治疗终点。而non-pCR患者会在术后接受强化的卡培他滨辅助治疗。请问FUTURE研究是起到筛选患者的分类作用或真正改变了患者预后？

黎俊杰教授:这是乳腺癌在两个不同阶段的治疗原则。其实早期乳腺癌患者的预后是相似的，无论是化疗前手术还是化疗后手术。仅对于三阴性患者，尤其是肿瘤负荷高的患者，首先给予辅助化疗，可以筛选出一批预后良好的pCR患者。对于非pCR患者，我们可以进行强化治疗。目前，我们还在探索除卡培他滨外的其他辅助治疗。

FUTURE研究跟以上诊疗有所区别，它是根据晚期患者不同亚型进行精准治疗。FUTURE的体系是先寻找出患者发病仰赖的主要信号通路，并进行针对性给药。

4.预期的新药什么时候会到来？三阴性诊疗任重道远

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HER2阳性是一种预后不良的类型，但自靶向治疗以来，患者的预后发生了巨大变化。三阴性乳腺癌也有这样的里程碑药吗？例如，今年4月已获准在美国上市的IMMU-132，也可能在不久的将来开始在中国进行临床研究。这种药物能否成为未来三阴性乳腺癌治疗的里程碑？

李俊杰教授：三阴性乳腺癌的前景一定是光明的。为什么HER2阳性会被单独列出来？这是因为它是在乳腺癌发病中起着领袖作用的信号通路，所有肿瘤细胞都仰赖于该通路，因此通过抑制它可以起到很好的治疗作用。

通过我们的努力，三阴性也被分为不同的类型，比如免疫原性更好的，使用免疫疗法的等等。一旦这些研究成熟，三阴性不再是一个没有靶点的亚型。准确的用药一定会改善预后。不过，刚才提到的新药很快就会进入临床。

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根据治疗策略确定“复旦大学四型”。三阴性乳腺癌有很多靶点可以探索，但能转化的很少，未来肯定会有更多的靶点。“复旦四分型”会不会变成五分型、六分型等更多的类型？

李俊杰教授：我们希望变成100分型，这样更好，这说明我们对肿瘤更了解。不过我要跟大家说的是，不能太着急，一个药物从研发到临床可能需要40年，现在用更成熟的筛选方法或许会快一些，10年、20年，但是这个过程是必经之路。我们先从细胞研究中去谨慎筛选出既要有效、又要安全的药物。在临床研究过程中，先从很晚期的患者开始，再到二线、一线治疗，再到辅助、新辅助治疗，每一个阶段都需要多年的时间来完成。

对于三阴性患者，我们需要针对这些靶点找到更多的靶点和治疗药物。我们需要知道这些靶点在不同时期的患者中是否起主导作用，因为随着治疗的持续，肿瘤的通路机制也会发生改变，所以治疗策略也要发生改变。这也是我们称肿瘤治疗为精准用药的原因，需要结合肿瘤特点循序渐进地给予合理的治疗。

五、要保证疗效，化疗药不能乱减

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刚才我们聊了这么多，大部分都是给治疗做加法。在Luminal型的21基因、70基因其实是给患者做减法的检查。未来，三阴性乳腺癌的治疗能否做减法？

黎俊杰教授:对于我们的医生来说，在评估病人应该做什么治疗时，有两件事需要考虑:

①患者的复发风险有多高；

②我能给你多大的复发风险？

如果患者的复发风险高，即便我给你的治疗不那么有效，我仍然会用上去，因为多多少少可能会降低一点复发风险。如果复发风险低，即便治疗很有效，但绝对的获益也很少。我们看到在Luminal型患者中，虽然有复发风险，更多的是通过内分泌治疗来覆盖，化疗产生的绝对获益不高，因此我们才通过21基因、70基因等方法去筛选复发风险较低的人群，进行减法。

对于三阴性患者，首先要判断每年的复发风险，减去治疗方案会损失多少效益。在我们找到可以替代化疗的新治疗策略之前，我不建议你盲目做降阶梯。多项研究表明，三阴性患者之所以能达到目前的预后，是因为加入了化疗。我们不能做减法，因为现在预后比较好，得不偿失，更何况目前对副作用的支持治疗和管理越来越好。

六、中药、偏方可信吗？科学抗癌最重要

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不像内分泌治疗患者可以有很长一段的用药周期，我们在化疗结束后属于“裸奔”的情况。据不完全统计，我们患者尝试了各种自救方法，包括吃中药、打胸腺法新、吸氢氧、继性细胞免疫治疗、灵芝孢子粉等等，至少每个患者都尝试了一样以上的方法。您能否给我们点评？

黎俊杰教授:所有的乳腺癌治疗都关注患者的复发特征。鲁米那患者需要服药5年，甚至10年，因为发现5年后仍有复发风险，仍需要药物降低风险，所以需要长期治疗。三阴性患者的生物学特征不同，复发高峰时间为2-3年，之后复发风险会降低，所以我们强调早期化疗。

我们再来谈刚提到的传统治疗、经验治疗，包括大家常在朋友圈看到的“免疫治疗”。从临床科学角度来说，判断一种治疗方案能否改善预后，一定是在几百例特征相似的患者随访和对比下，被证实疗效更好，我们才会使用。若仅靠朋友之间的口碑，我完全不相信。

回到三阴性乳腺癌，我们还没有提出任何可以改变预后的辅助支持治疗的建议。目前，我中心也在进行中医研究，评估常规中医治疗下的预后是否优于不进行中医治疗。只有在这些研究取得积极成果后，我才会提出相关建议。

七、重视骨健康问题，积极处理

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在骨健康方面，腔面型患者的骨健康得到了足够的重视，而三阴性乳腺癌，因为不需要内分泌治疗，患者的骨健康不那么被重视了，但在实际中，三阴性乳腺癌骨质疏松发生比例还是挺高的。那未来，医生们会不会也关注到这个现象，重视三阴性患者的骨健康问题呢？

黎俊杰教授:我们肯定需要更加关注三阴性乳腺癌患者的骨骼健康。事实上，骨质流失和骨质疏松风险增加的更多原因可能与雌激素水平有关。这也是正常快绝经或绝经后妇女骨密度降低的原因。化疗也会影响女性雌激素水平，因此三阴性乳腺癌患者接受新辅助/辅助化疗时，会出现骨健康问题。

因此每一个患者都值得去做骨密度检测，用二磷酸盐可以进行很好地处理骨质疏松问题。若真的发生骨转移，目前也没有数据提示二磷酸盐对于这类患者的疗效更差。

最后，黎俊杰教授提到，“临床医生希望患者的治疗效果能够更好，我们也希望能够一步一步做好乳腺癌的治疗。”

专家简介

黎俊杰教授

复旦大学附属肿瘤医院

副主任医师，乳腺外科教学秘书

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青委

中华医学会乳腺肿瘤学组青年委员会

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委及秘书长

中国乳腺疾病杂志青年编辑委员会

本文首发：医学界肿瘤频道

作者:虞舜

责任编辑：Sharon

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