米多君 华静：肝肾综合征的治疗

肝肾综合征是严重肝病患者的严重并发症，如失代偿期肝硬化和急慢性肝衰竭。主要临床表现为血清肌酐、尿素氮进行性升高，肾小球滤过率下降，无尿或少尿。近年来，国际腹水俱乐部纳入了急性肾损伤的概念，认为ⅰ型HRS是在严重肝病患者基础上发生的AKI，并将其定义为AKI-HRS。每年有30% ~ 40%的失代偿期肝硬化患者发生HRS，死亡率高达50% ~ 95% 目前HRS的临床治疗主要以消除诱因、改善循环功能障碍、增加肾血流量等综合治疗为主。部分患者需考虑肾脏替代治疗，终末期肝病患者应尽早进行肝移植治疗。近年来，血管收缩剂特利加压素联合白蛋白输注已成为HRS的一线治疗药物，其他血管收缩剂在临床应用中也取得了部分效果。同时，HRS中肾血管的剧烈收缩使得一些能够扩张肾血管、增加肾血流量的药物发挥潜在的治疗作用。如何在临床实践中有针对性地、个体化地使用血管活性药物，发挥不同作用的血管活性药物在HRS治疗中的作用，已成为该领域的研究热点。本文介绍了HRS治疗中选择血管收缩治疗或血管舒张治疗的最新研究进展。。HRS的发病机制复杂，主要以严重的肝功能异常和门静脉高压为基础，如内脏血管显著扩张、全身循环功能障碍，随后肾血流量减少、肾血管剧烈收缩，导致GFR下降，肾功能严重受损。

1HRS的发病机制及治疗策略

HRS主要发生在严重肝病患者，其发病机制主要是由于严重的肝功能异常和门静脉高压，导致全身血流动力学改变和血管活性物质失衡，进而影响肾功能。肝硬化失代偿期，门静脉压力升高，血管内松弛因子前列环素、一氧化氮和胰高血糖素水平升高，但肝脏内失活减少。同时，内脏循环对血管收缩因子的反应性降低，使内脏血管明显扩张，有效循环血流量减少，全身循环障碍，进而反射性地刺激压力感受器，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，引起肾血管收缩和肾血流量减少，导致GFR降低和肾损伤因此，基于HRS的病理生理特点，选择血管收缩药物对明显扩张的内脏血管床进行收缩， 增加平均动脉压和/或血管扩张药物选择性扩张肾动脉以增加肾血流量和GFR是HRS治疗的主要目标。

近年来，随着HRS发病机制的深入和完善，发现除了血流动力学异常外，细菌感染、氧化应激、微循环障碍和肾小管损伤也参与了HRS的发生发展。肠道细菌和内毒素移位导致病原体相关分子模式和损伤相关分子模式释放增加，激活肝脏免疫细胞和单核细胞释放炎症介质，进一步降低外周血管阻力，并引起肾微循环障碍和肾血管收缩，激活肾内RAS系统，降低GFR 。最新研究发现胆汁淤积引起的炎症或胆汁酸盐引起的肾小管毒性可直接参与HRS的发生发展。因此，充分认识和早期识别重症肝病患者的潜在感染，在加强抗感染和缓解肾脏严重缺血的基础上选择性应用肾血管扩张剂，对逆转HRS具有一定的理论依据。

血管活性药物在HRS治疗中的应用

根据HRS的发病机制和病理生理特点，血管活性药物的应用是HRS治疗的关键。通过收缩显著扩张的内脏血管床，增加肾血供和/或扩张肾传入动脉，达到收缩外周血管和扩张肾血管的目的，从而增加肾血流灌注和GFR，改善肾功能。

2.1血管收缩药物

缩血管药物主要改善肝硬化患者的高动力循环状态，增加外周动脉压，从而增加肾血流量和GFR，改善肾功能。血管收缩药物治疗可逆转34% ~ 60% HRS患者的肾功能，显著提高生存率，降低肝移植术后早期死亡率。目前临床上常用的血管收缩药包括加压素及其类似物、α肾上腺素能受体激动剂和生长抑素类似物。

2.1.1特利加压素

特利加压素是一种合成的赖氨酸加压素类似物，由12个氨基酸组成。作用于血管平滑肌上的加压素-1受体，是目前临床研究最多的一类血管收缩药。它对内脏血管上的V1受体的亲和力远大于对肾血管上的V2受体的亲和力。因此，特利加压素对外周血管的收缩作用强于肾血管，具有降低肾素、收缩血管、增加肾血流量的作用。

多项临床随机对照试验表明，特利加压素对HRS逆转、肾功能恢复及血肌酐下降具有明显的治疗优势。Sanyal等人在欧洲和北美进行的一项多中心临床研究比较了特利加压素和白蛋白对I型HRS患者的疗效。治疗2周后，特利加压素联合白蛋白治疗的患者HRS逆转率更高，血清肌酐水平下降更明显，肾功能改善更明显。Gluud等人在对六项RCT研究的系统分析中发现，特利加压素单独或与白蛋白联合使用在逆转HRS方面比白蛋白单独使用更有效。亚组分析发现特利加压素降低I型HRS患者死亡率明显高于对照组。Gifford等人的Meta分析也发现，与单独使用白蛋白或安慰剂相比，特利加压素联合白蛋白治疗可以显著逆转HRS，降低患者死亡率，尽管存在缺血等副作用。随着其他血管收缩剂在HRS中的临床应用，一些RCT研究比较了特利加压素和其他血管收缩剂在HRS中的临床疗效和安全性。Israelsen等人的一项系统分析，包括10项RCT研究和474例HRS患者，比较了特利加压素联合白蛋白和其他血管活性药物对HRS患者疗效和生存率的影响。发现特利加压素联合白蛋白和其他血管收缩药物对HRS患者的生存率没有显著差异。亚组分析发现特利加压素联合白蛋白对HRS的逆转作用优于奥曲肽或奥曲肽联合米多君，但其

目前，特利加压素的临床研究大多是在ⅰ型HRS患者中进行的。最近一项涉及106例ⅱ型HRS患者的研究显示，特利加压素联合白蛋白的逆转率分别为48%和46%，复发率分别为8%和50%。ⅱ型HRS患者和非肝移植患者的生存率与ⅰ型HRS患者相似。结果提示，特利加压素联合白蛋白可能为需要等待肝移植的ⅱ型HRS患者带来潜在的益处，并能为患者赢得更多等待肝移植的时间。

鉴于特利加压素治疗HRS的良好临床效果，国内外多项指南均推荐特利加压素联合白蛋白作为I型HRS的一线治疗药物。然而，由于特利加压素价格昂贵，部分地区无法获得特利加压素，以及特利加压素治疗中潜在的缺血性副作用，寻找合适的HRS替代治疗或二线治疗是临床难题。

去甲肾上腺素

去甲肾上腺素是一种α肾上腺素能受体激动剂，能收缩血管平滑肌，升高血压，改善循环功能。研究表明，去甲肾上腺素能改善HRS患者的肾功能，增加尿量和GFR，降低肾素和醛固酮活性。由于去甲肾上腺素价格低廉，在大多数地区均可获得，因此去甲肾上腺素与特利加压素等血管收缩剂相比治疗HRS的临床疗效和安全性引起了临床的关注和重视。Singh等人的一项RCT研究显示，去甲肾上腺素联合白蛋白治疗的患者和特利加压素联合白蛋白治疗的患者逆转率没有显著差异，两组患者的短期生存率也没有显著差异。在涉及6项RCT研究的298名患者的系统分析中，中国学者比较了去甲肾上腺素和特利加压素联合白蛋白治疗ⅰ型HRS的疗效和安全性。荟萃分析显示，去甲肾上腺素在HRS中的逆转率优于米多君联合奥曲肽。这些发现为临床应用去甲肾上腺素替代特利加压素治疗HRS提供了参考。然而，由于这些RCT研究的患者数量较少，且研究主要集中在印度等亚洲国家，仍需通过大样本、高质量、多中心的随机对照研究进一步证实。

2.1.3米多君和奥曲肽

米多君是α1肾上腺素受体的激动剂，通过刺激动静脉中的肾上腺素受体收缩内脏血管，从而改善循环功能。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，具有天然生长抑素的药理活性。它可以选择性地作用于内脏血管平滑肌，抑制胰高血糖素等全身血管扩张剂的释放，有效降低内脏充血和门静脉压力。近年来，米多君联合奥曲肽治疗HRS备受关注。米多君联合奥曲肽可显著改善HRS患者的肾功能和短期生存率。Cavallin等比较了特利加压素联合白蛋白和米多君联合奥曲肽和白蛋白治疗HRS患者的临床疗效。结果表明，特利加压素联合白蛋白对患者肾功能的改善明显优于三联疗法。王等对1419例患者进行的mMetaa分析评估了几种常用血管活性药物对HRS的临床疗效。结果表明，奥曲肽联合米多君和白蛋白在提高HRS患者血钠浓度方面优于特利加压素联合白蛋白，但在逆转HRS和降低血清肌酐水平方面不如特利加压素或去甲肾上腺素联合白蛋白有效。2018年，欧洲肝病学会指南建议，只有当特利加压素或去甲肾上腺素不可用时，才应用米多君加奥曲肽治疗HRS，其疗效低于特利加压素。

2.2血管扩张剂和其他药物

根据HRS的发病机制，以严重肝功能障碍和门静脉高压为基础的外周血管明显扩张和肾血管收缩是HRS的主要病理特征。值得注意的是，约50%的HRS患者在使用血管收缩剂治疗后没有反应。因此，除了血管收缩剂收缩明显扩张的内脏血管外，增加肾血流量改善肾循环也是HRS治疗的潜在靶点。

2.2.1多巴胺

多巴胺是一种选择性的肾脏血管扩张剂，具有α受体和β受体的双重激活作用。这种效应是剂量依赖性的。静脉输注小剂量多巴胺可直接兴奋肾小球多巴胺受体，引起肾动脉扩张，肾血流量增加，尿量增加。一些小样本研究试图用多巴胺联合利尿剂或奥曲肽作为潜在的替代物来治疗HRS。一项涉及40例ⅰ型和ⅱ型HRS患者的前瞻性随机对照研究发现，在改善24小时尿量、增加尿钠和降低血浆肾素活性方面，小剂量多巴胺联合呋塞米和白蛋白的短期治疗效果与特利加压素联合白蛋白的短期治疗效果相当，两组患者的短期生存率无显著差异。虽然本研究病例数少，治疗时间短，但本研究发现的血浆肾素活性明显下降具有显著的临床意义，提示治疗后全身和肾循环阻力发生改变。一项比较各种血管活性药物治疗HRS的荟萃分析发现，多巴胺联合速尿和白蛋白在降低血清肌酐方面排名第一，这可能与低剂量多巴胺激活β2肾上腺素能受体，从而增加GFR，改善内脏血流分布有关。因此，小剂量多巴胺联合速尿和白蛋白的三联疗法为HRS治疗提供了更多的临床选择，需要更大样本的临床研究来进一步证实疗效。

2.2.2其他药物

托伐普坦是一种高选择性血管加压素V2受体拮抗剂。通过阻止加压素与V2受体结合，可以减少肾脏对水的重吸收，缓解体内水潴留，增加血钠浓度。目前，托伐普坦已广泛用于肝硬化腹水患者的治疗。对ⅱ型HRS的研究表明，托伐普坦联合白蛋白治疗肝硬化合并ⅱ型HRS疗效显著，可有效增加尿量，降低血尿素氮和肌酐水平，改善肾功能。长期使用托伐普坦可以改善肝硬化腹水患者的预后，延缓终末期肾病的发生，纠正低钠血症。然而，托伐普坦治疗能否提高肝硬化患者的长期生存率和逆转HRS仍需要更多的研究支持。

Serelaxin是人肽类激素松弛素-2的重组体，可降低肾血管阻力，增加肾血流量。在ⅱ期临床研究中发现，Serelaxin可选择性舒张肾血管，改善肝硬化患者肾功能障碍，对HRS具有潜在的治疗作用。

己酮可可碱可降低促炎细胞因子。在一项针对重度酒精性肝炎患者的随机对照研究中，发现己酮可可碱具有保护肾功能、降低死亡率、预防HRS的作用，但其有效性仍需进一步临床验证。

3总结与展望

HRS是肝硬化、肝衰竭患者的严重并发症，临床进展快，预后差。血管活性药物的应用是HRS治疗的关键。根据HRS的发病机制和主要病理生理特点，选择特利加压素等缩血管药物收缩明显扩张的内脏血管床，提高平均动脉压，结合白蛋白，是HRS的一线治疗方法。一些血管扩张药物如小剂量多巴胺可通过选择性扩张肾动脉增加肾血流量，改善GFR，是HRS治疗的潜在选择。临床上HRS治疗重在消除诱因，改善循环功能障碍，增加肾血流量，药物选择重在缩小内脏血管床，局部扩张肾血管。而且，血管活性药物联合白蛋白的靶向个体化选择或不同血管活性药物的联合应用，针对HRS发病过程中的不同环节，从而提高HRS的逆转率，改善重症肝病患者的预后。

参考文献:

GINS P，SOL E，安吉利p，等.肝肾综合征.Nat Rev Dis Primers，2018，4: 23。

ANGELI P，GINS P，WONG F，等.肝硬化患者急性肾损伤的诊断和治疗:腹水国际俱乐部的修订共识建议.《国际肝病》，2015，62: 968-974。

RESTUCCIA T，ORTEGA R，GUEVARA M，等.移植前肝肾综合征治疗对移植后结局的影响。病例对照研究。《国际肝病》，2004，40: 140-146。

MEOLA M，NALESSO F，PETRUCCI I，等.急性肾损伤的临床情景:肝肾综合征.《贡献肾脏》，2016，188: 33-38。

LEITHEAD JA，HAYES PC，FERGUSON JW。综述文章:肝硬化和门静脉高压相关肾功能不全患者的治疗进展。《营养药理学》，2014年，39: 699-711。

魏思特，劳森，高金.肝硬化病理性细菌移位.《国际肝病》，2014，60: 197-209。

MANDORFER M，HECKING M .胆汁性肾病的复兴:一种可能被低估的肝病肾功能不全的原因.《国际肝病》，2019，69: 1858-1860。

GLASS L，SHARMA P .肝肾综合征的循证治疗选择。胃肠病学，2016，150: 1031-1033。

KIM HY，CHO EJ，CHUN S，等.韩国骨髓增生异常综合征和肝硬化患者的红细胞同种免疫。安实验室医学，2019，39: 218-222。

SANYAL AJ，BOYER T，GARCIA-TSAO G，等.特利加压素治疗1型肝肾综合征的随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验。胃肠病学，2008，134: 1360-1368。

gloud LL，CHRISTENSEN K，CHRISTENSEN E，等.特利加压素治疗肝肾综合征.Cochrane数据库系统，2012年修订版，CD005162。

吉福德·FJ，小摩根，法洛菲尔德·贾。荟萃分析的系统综述:血管活性药物治疗肝肾综合征1型。《营养药理学》，2017年，45: 593-603。

ISRAELSEN M，KRAG A，ALLEGRETTI AS，等.特利加压素与其他血管活性药物治疗肝肾综合征的比较.Cochrane数据库系统修订版，2017，9: CD011532。

NGUYEN-TAT M，JGER J，REY JW，等.特利加压素和白蛋白联合治疗肝肾综合征2型患者.联合欧洲胃肠病学杂志，2019，7: 529-537。

SINGH V，GHOSH S，SINGH B，等.去甲肾上腺素与特利加压素治疗肝肾综合征的随机对照研究.《国际肝病》，2012，56: 1293-1298。

秦永新，龙福林，毛德伟，等.去甲肾上腺素联合白蛋白与特利加压素联合白蛋白治疗1型肝肾综合征的疗效和安全性:荟萃分析.《临床肝病》，2019，35: 2266-2271。

秦，龙福礼，毛，等.去甲肾上腺素或特利加压素联合白蛋白治疗1型肝肾综合征疗效和安全性的Meta分析.《临床肝胆疾病杂志》，2019，35: 2266-2271。

ZIRONI G，ROSSI C，SIRINGO S，等.门静脉高压症患者对奥曲肽的短期和长期血流动力学反应:一项双盲对照研究.肝，1996，16: 225-234。

CAVALLIN M，KAMATH PS，MERLI M，等.特利加压素加白蛋白与米多君和奥曲肽加白蛋白治疗肝肾综合征的随机试验.《国际肝病》，2015年，62: 567-574。

王升，龙勇，李KX，等.肝肾综合征的药物治疗:网络荟萃分析.胃肠病学报告，2020年，8: 111-118。

欧洲肝脏研究协会。EASL失代偿期肝硬化患者管理临床实践指南.国际肝病，2018，69: 406-460 .

SRIVASTAVA S，SHALIMAR，VISHNUBHATLA S，等.比较特利加压素和白蛋白联合同时应用多巴胺、速尿和白蛋白治疗肝肾综合征疗效的随机对照试验。《国际肝病》，2015，5: 276-285。

SCHRIER RW，GROSS P，GHEORGHIADE M，等.用于低钠血症的选择性口服加压素V2受体拮抗剂Tolvaptan.《医学杂志》，2006，355: 2099-2112。

PAIN LS。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.导读中国医学，2015，13: 150。

朴连树。托伐普坦联合白蛋白治疗肝硬化合并2型肝肾综合征的疗效观察。中国医药导报，2015，13: 150。

HIRAMINE Y，UTO H，MAWATARI S，等.托伐普坦对肝腹水患者预后的影响。《国际肝病》，2019年，49: 765-777。

SNOWDON VK，LACHLAN NJ，HOY AM，等. Serelaxin作为肝硬化肾功能不全的潜在治疗:随机2期试验的临床前评估和结果.PLoS Med，2017，14: e1002248。

DE BK，GANGOPADHYAY S，DUTTA D，等.己酮可可碱与泼尼松龙治疗重度酒精性肝炎:一项随机对照试验.世界胃肠病学杂志，2009，15: 1613-1619。

引用这篇文章