adc药物「盘点」ADC药物的江湖

2022-01-08 12:00

原标题:“计数”ADC药物

“数”ADC药物

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ADC药物主要用于抗肿瘤领域，是近年来研究的热点方向之一。

ADC由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子组成。通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面特异性抗原的结合，将细胞毒性药物靶向递送到肿瘤病灶，与传统的化学药物和生物药物相比，安全性和有效性明显提高。ADC领域近10年来取得了长足的进步，治疗窗口不断扩大。根据eval Pharma和BCG的预测，预计2024年全球ADC市场规模将达到129亿美元，2018-2024年复合年增长率约为35%。

ADC药物及国外市场分析

在过去的一年里，国外抗体偶联药物研究出现了许多热点。去年9月，Gilead以108%的溢价收购ADC公司Immunomedics，总价值210亿美元，当年以119亿美元收购KITE，引起了业界的高度关注。近日，辉瑞将两款ADC候选产品转让给Pyxis。

目前全球已有11种ADC药物获批，包括Mylotarg、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Lumoxiti、Polivy、Padcev、Enhertu、Trodelvy、Blenrep和Akalux。

从上市药物的研发企业来看，辉瑞、西雅图基因、罗氏、阿斯利康各有两种模式，其他三家公司各有一种模式。

辉瑞的Mylotarg是最早获批的ADC药物。2000年5月，美国食品和药物管理局批准将其用于治疗60岁以上首次复发的CD33阳性急性髓系白血病患者。但由于Mylotarg并未显示出明显的临床获益，后期存在一定的安全性问题，辉瑞在2010年将Mylotarg退市至2017年9月。2020年6月扩大适应症至年龄≥1个月的新诊断CD33。

Kadcyla和Adcetris逐渐成长为“重磅”药物，2019年均突破10亿美元大关，分别达到10.81亿美元和15.72亿美元。Kadcyla已成为HER2阳性乳腺癌的国际二线标准治疗方案。2019年5月，Kadcyla还被FDA批准作为HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗方案，在市场上空进一步扩大。目前，这两种药物已分别于2020年1月和5月获批在中国上市，Kadcyla已于2020年纳入医保目录。

作为第三代ADC，恩赫图和特鲁多威正蓄势待发。2019年12月，恩赫图的适应症为HER2阳性乳腺癌。鉴于其庞大的患者群体，这种药物有很大的市场前景。同时，今年1月，恩赫图进一步扩大适应症，FDA批准其用于HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌的治疗。根据阿斯利康的年度报告，Enhertu将成为乳腺癌的新标准计划，第一年销售额为2亿美元。

2020年5月获批的Trodelvy，是全球首个TROP-2靶向抗体-药物偶联疗法，也是免疫医学家成立37年以来首个上市的药物，该药上市前两个月净销售额达到2010万美元。SGEN试图以20亿美元收购免疫医疗公司，但失败了，最后贾勒德开始了。2020年9月，贾勒德以108%的溢价收购了免疫医疗公司，总价值达210亿美元，还将特鲁德韦收入囊中。行业分析师此前曾表示，Trodelvy上市后的销售峰值有望达到10亿美元以上，而Gilead的买买买策略为其在ADC板块赢得了一块大蛋糕。

此外，近几年上市的其他几款ADC药物都没有实现大批量上市，但根据科里维安的预测，到2024年，年销售额将超过10亿美元，包括Polivy和Enhertu等。

除了已经上市的11款ADC之外，根据ClinicalTrials.gov的数据，截至今年3月19日，全球还有155款ADC药物的临床试验，目前仍在增长中。与此同时，各大巨头不得不通过“买买买”来扩大其ADC管道。2020年11月，默克以27.5亿美元收购VelosBio，12月，勃林格殷格翰以11.8亿美元收购€NBE治疗公司。此外，斯特林宣布计划于2021年第一季度在英国全面收购ADC Biotechnology。

中国主要ADC药物和R&D企业

在国内，得益于国内创新药物研发水平的不断提升，国内企业也迅速跟进ADC药物的研发。其中，荣昌生物的HER2 ADC药物RC48已被国家美国食品药品监督管理局正式受理上市，是国内发展最快的自主研发ADC药物；此外，还有20多种ADC药物处于不同阶段的临床试验中，包括东药药业、恒瑞药业、科伦药业、云顶新药、百奥泰、浙药等公司已进入临床阶段的产品。除了HER2的大部分靶点外，其他靶点还包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。

国内ADC药物研发医谷制表

荣昌生物韦迪妥珠单抗

东药药房TAA013

TAA013是东药制药有限公司研发的一种ADC药物，含有曲妥珠单抗和美他坦辛衍生物。在曲妥珠单抗的靶向作用下，药物与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合诱导内吞，使高活性细胞毒药物DM1进入细胞，进而诱导细胞凋亡。用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。

目前，TAA013 iii的III期临床研究正在进行中，这是一项多中心、随机、平行对照和开放标签的研究。对于未能接受曲妥珠单抗治疗的不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，比较了拉帕替尼联合卡培他滨的有效性和安全性，从而进一步验证了TAA013的有效性和安全性。

百奥泰BAT8001

BAT8001是生物技术公司自主研发的靶向HER2的ADC药物。该药物由抗HER2单克隆抗体与毒素连接体巴丹辛通过稳定的硫醚键共价连接而成。BAT8001与HER2受体ⅳ细胞结合后，开始被受体内化，然后溶酶体降解导致细胞内释放含半胱氨酸-巴丹辛的细胞毒性代谢产物。半胱氨酸-巴丹辛与微管蛋白的结合过程会破坏细胞中的微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。

2021年2月8日晚，百奥泰生物制药有限公司披露抗肿瘤新药BAT8001临床试验进展。与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨相比，BAT8001主要临床疗效指标的无进展生存期未达到预设的优越疗效目标。公司决定终止本项目临床试验，本项目累计R&D投资2.26亿元，计入损益。此外，今年3月初，Biotech宣布放弃其ADC药物BAT8003和单克隆抗体BAT1306的临床开发。根据Biotech公布的2020年年报，这三种药物花费了Biotech 340亿元的研发投入。

恒瑞医药SHR-A1811

恒瑞医药作为国内领先的创新药物研发企业，在ADC领域布局颇深。目前，靶向c-MET的ADC药物SHR-A1403和靶向HER2的SHR-A1201、SHR-A1811正处于临床阶段。今年1月，恒瑞医药第四款ADC药物SHR-A1904的临床试验申请也获得国家美国食品药品监督管理局受理。

注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的针对HER2的抗体药物偶联物。它能与HER2表达细胞的细胞膜表面结合，然后将细胞吞入溶酶体释放小分子毒素，最终诱导肿瘤细胞凋亡。它既有抗体的高靶向性，又有细胞毒性药物对靶细胞的强大杀伤力。

科伦药房SKB264

2020年4月8日，CDE官网显示，四川科伦泰伯生物医药有限公司的注射用新药SKB264通过临床验证，拟用于治疗实体肿瘤。注射用SKB264是一种靶向人滋养层表面抗原2的ADC药物，在多种上皮性肿瘤中高表达。其偶联方式和毒素分子具有自主知识产权，拟用于恶性肿瘤的治疗。注射用SKB264通过新型偶联方法实现高毒素负载，工艺稳定可控，易于放大，产品批次间一致性好。今年8月23日，科伦药业子公司KLUS PHARMA INC收到FDA的书面通知，允许其“注射用SKB264”抗体偶联药物在美国进行临床试验。截至目前，科伦药业已投入研发费用约2500万元。

此外，科伦药业的ADC药物也有靶向HER2的A166，已向CDE提交了关键的二期申请；以Claudin 18.2为靶点的ADC药物将于2021年进入临床。

Unacon SYS1801

由Unacon自主研发的Claudin 18.2靶向ADC药物SYS1801是国内制药公司首个Claudin 18.2靶向ADC药物。2020年11月26日，该药治疗胃癌的适应症被FDA认定为孤儿药。

此外，2019年7月25日，Unacon重组人源化抗Her2单克隆抗体-MMAE偶联药物注射液获批临床使用，适应症为晚期HER2阳性乳腺癌。

美亚科生物MRG003

目前，公司自主研发的3种ADC创新药MRG003、MRG002、MRG001已获得NMPA临床批准，正在进行3项I期临床研究。

多喜生物DX126-262

该公司开发的新型ADC药物DX126-262已获得美国食品药品监督管理局州批准，用于治疗Her2乳腺癌和胃癌的临床试验。美国的临床应用正在进行中。

浙江特雷斯TRS005

Tres自主研发的ADC药物TRS005用于治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤。2018年5月，注射用TRS005获得临床批准，启动一期临床研究，拟用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤。

TRS005为国家一级创新药，获得“十二五”、“十三五”专项滚动支持，已申请中国专利3项，PCT国际专利1项。TRS005在临床前动物肿瘤模型中表现出优异的肿瘤抑制作用，其疗效是重型单克隆抗体的8倍以上。同时，TRS005相对剂量安全性好，具有很大的应用前景。

无论是在国内还是国外，ADC药物研发赛道都是火热的，其市场巨大在空之间。根据CICC发布的研究报告，整个ADC药物市场预计将超过500亿美元。谁将赢得这条赛道的第一名还有待观察。