免疫耐受 从细胞识别“自己”和“非己 与免疫耐受相识、相知、相爱、相杀那些事儿。

免疫耐受是指在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原的刺激产生一系列反应以消除抗原，但对体内组织和细胞表达的自身抗原表现出“免疫无反应”的状态，称为免疫耐受。免疫耐受在肿瘤免疫、器官移植、母胎耐受和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。

1.免疫耐受发现过程中的重要历史事件

1.早在1945年，一位名叫欧文的科学家就发现异卵双胞胎的血液可以相互交流而不相互排斥，但他们的红血型抗原不同，并把这种胚胎期的互斥现象称为自然免疫耐受。

图1。杂合子双胞胎

2.接着，1949年，澳大利亚科学家布尔内特等人提出了“获得性免疫耐受”假说。他们认为，宿主淋巴细胞具有识别“自我”和“非自我”的能力，在机体免疫功能成熟前引入的异物可以被识别为“自我”成分，因此这些异物在成年后不会引起免疫反应。

3.1953年，英国科学家梅达尔和他的同事通过CBA系黑鼠的淋巴细胞给A系小鼠的胚胎接种。A系小鼠出生8周后，将CBA系黑小鼠的皮肤植入A系小鼠，可存活而无排斥反应。本实验证实胚胎期暴露于抗原后对抗原存在特异性免疫耐受，这种现象被命名为获得性免疫耐受。同时验证了欧文的自然免疫耐受和布尔内特假说。1960年，布尔内特和梅达尔都获得了诺贝尔生理学或医学奖。

图2。Medawar等人小鼠获得性免疫耐受验证实验示意图，图片引自《医学免疫学》第六版

图3。《棉兰战争与布尔内特》，图片引自维基百科

二、免疫耐受-器官移植-嵌合体获得

嵌合体:免疫学概念是指一个个体中同时存在两种或两种以上染色体组成不同的细胞系，它们可以相互耐受，而不会相互排斥和嵌合。临床上常见的嵌合体有输血后个体和器官移植后个体。

1.免疫耐受在嵌合体获得中的重要研究价值。1989年，Harrison MR等在子宫内将胎肝来源的造血干细胞移植到猴子体内。1990年，Crombleholme等在子宫内将成年绵羊造血干细胞移植到胎羊体内；Liechty KW等人于2000年将人骨髓间充质干细胞移植到绵羊子宫中。一系列实验证明，大动物在胚胎期可以对外源性干细胞形成免疫耐受，这些外源性干细胞在受体动物体内可以存活、发育和分化，形成稳定的嵌合体，不发生移植物抗宿主反应。

作为最常用的实验动物小鼠，由于技术限制，关于小鼠胚胎人类干细胞移植的研究报道很少。随着技术水平的提高，将人类干细胞移植到小鼠胚胎中形成人类干细胞鼠嵌合体动物将成为可能，这可能为艾滋病、乙肝等重大疾病的发病机制、药物检测和疫苗制备提供重要模型。

2.诱导性免疫耐受对于临床器官移植治疗终末期器官衰竭也具有重要意义。器官移植前对受者特异性诱导免疫耐受，可大大避免移植后的免疫排斥反应，提高器官移植成功率；临床上需要在实体器官移植前诱导受体的特异性免疫耐受。常规方法如下:以图4中的心脏移植为例，

将供体骨髓或造血干细胞提前移植到受体体内，同时受体需要提前接受放疗、化疗、清髓和免疫抑制剂治疗，然后将供体心脏移植到受体体内，此时受体可以更好地耐受供体心脏；

将供体造血干细胞体外分离培养，与受体造血干细胞或抑制性T细胞混合一定时间，相当于体外特异性诱导免疫耐受；

在第二种方法基础上，将体外诱导特异性免疫耐受后来自供体来源的Treg细胞分离并返回受体，供体心脏移植入受体后可发挥免疫抑制作用，从而达到供体和受体的免疫耐受状态。

图4。临床上常用的特异性诱导免疫耐受的方法，图片引自

Lise Pasquet等，2011，免疫学前沿

3.诱导免疫耐受对再生医学的意义。器官短缺是目前的全球性问题。每年都有无数患者在等待器官移植的过程中死亡，因此越来越多的生命科学研究者将目光转向异种器官捐献者的研究。这项研究的最终目的是获得人和异种动物的嵌合体，然后获得供人类使用的异种器官。这项研究的一个重要问题是异种之间存在强烈的免疫排斥。如何才能最大限度地避免免疫排斥反应的发生？那么首先，有必要人工诱导人和异种动物的特异性免疫耐受，例如，图5:

将供体骨髓移植到受体体内，获得混合嵌合体；

受体肾包膜下供体胸腺组织移植为供体T细胞的产生提供了器官基础，进而获得免疫系统的嵌合体。

图5。人类和异种动物诱导免疫耐受的两种方法，图片引自

大卫·萨克斯。2018年，异种移植

比如图6:也有可能通过T细胞耗竭联合骨髓移植、诱导中枢耐受和外源性添加中和抗体来激活T细胞，将体内能发挥作用的T细胞排出体外达到外周免疫耐受，进而诱导造血嵌合体的形成，从而实现免疫耐受的最终诱导。

图6。中枢耐受和外周免疫耐受的诱导，图片引自

THOMAS WEKERLE等人，2003年，移植

当然，在研究中获得杂希氏体的方法有很多种，这里只列出了一些常见的方法。

三、免疫耐受在肿瘤免疫逃逸研究中的意义

打破免疫耐受，防止肿瘤免疫逃逸。众所周知，人体的免疫系统对病原微生物的入侵起着“免疫防御”的作用，同时也起着“免疫监视”的作用，清理体内的恶性突变和凋亡细胞。但正常机体每天可能有10个7至10个8细胞突变，可能有一些恶性突变细胞逃避免疫系统的监测而到达适宜的环境，发生恶性增殖，形成癌症，危及机体生命。癌症的形成过程是正常细胞恶性突变和肿瘤免疫逃逸的过程，其机制大致可分为以下几点:

肿瘤抗原的丢失和调节:肿瘤抗原的免疫原性降低或抗原表达减少或丢失，使机体无法诱导免疫反应清除肿瘤细胞；

肿瘤细胞的异常共刺激信号:部分肿瘤细胞很少表达CD80、CD86等阳性共刺激信号，而是表达PD-L1等阴性共刺激信号，从而阻断T细胞激活所需的第二个信号，即T细胞的残疾使机体对肿瘤产生免疫；

肿瘤细胞表达或分泌抑制分子，如TGFβ、IL-10等。这种机制类似于Treg细胞诱导免疫耐受的机制。

肿瘤细胞还可以诱导荷瘤生物产生抑制性细胞Treg和髓源性抑制性细胞抑制免疫反应；

MHCI分子在肿瘤细胞中的低表达:MHCI分子在大多数肿瘤细胞中的表达缺失或处于低表达状态，使肿瘤细胞不能或微弱地呈现肿瘤抗原，从而不能诱导CTL活化和杀伤肿瘤细胞；

肿瘤细胞的抗凋亡作用:肿瘤细胞可以高表达抗凋亡分子，如Bcl2，但不表达或弱表达凋亡诱导分子，如Fas，从而避免了CTL的杀伤作用；

部分肿瘤细胞表达FasL和抑制分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。

从以上肿瘤免疫逃逸机制可以看出，免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是肿瘤免疫逃逸能力的主要机制。在癌症形成的过程中，机体对肿瘤细胞的耐受性受到一定程度的诱导，因此打破这种免疫耐受有望治疗癌症，可以采用以下几种常见的方法:

根据肿瘤免疫原性低的特点，可以给患者注射消防肿瘤疫苗、异种肿瘤疫苗和抗独特型抗体疫苗，增强其免疫原性，激活机体免疫系统，进而发挥杀伤作用，清除肿瘤细胞；

鉴于机体对肿瘤的免疫耐受，可以将外源性抗体、细胞因子和免疫效应细胞输注到体内，增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。

四、免疫耐受在妊娠流产中的重要研究价值

“母胎耐受”也是近年来研究的热点方向，其中也包含了很多关于免疫耐受的知识。

与母体相比，胎儿是一种特殊的外来“移植物”，因此正常母体和胎儿之间必须有免疫耐受的平衡。因此，应研究“母胎耐受”的免疫耐受机制，应用免疫学手段维持“母胎耐受”的正常平衡，帮助胎儿顺利分娩，减少孕期流产。同时，我们也可以通过打破“母胎耐受”的平衡，实现自然人工流产

5.免疫耐受在自身免疫性疾病的研究中也具有重要价值。

当机体免疫系统不能正常识别“自我”和“非自我”，即自身免疫耐受机制失衡时，那么自身免疫系统就会以“非自我”成分攻击自身细胞，对自身器官造成损害，引发自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等，使患者苦不堪言。调节自身免疫耐受是治疗自身免疫性疾病的关键。目前临床上对自身免疫性疾病尚无治愈方法，常用的治疗方法是使用以抑制病理性免疫反应为目的的药物，如激素胰岛素、非甾体抗炎药阿司匹林、抗风湿药物甲氨蝶呤和免疫抑制剂等。

俗话说:“知己知彼，百战不殆。”综上所述，我们可以看到免疫耐受在生命科学领域发挥着重要的作用。只有了解其机理，才能更好地应用于科学研究，最终应用于临床治疗。

参考链接:

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